Место гибели тромбоцитов — Про сосуды

Последний путь тромбоцита

Место гибели тромбоцитов — Про сосуды

Статья на конкурс «био/мол/текст»: Механизм остановки кровотечений необходим для выживания организма, однако, несмотря на историю исследования, насчитывающую десятилетия, многие детали этой системы остаются неясными.

Восемь лет назад о свертывании крови «Биомолекуле» рассказал Михаил Пантелеев. С тех пор в этой области накопилось много новых данных.

В этой статье мы расскажем, как молодой коллектив ученых из МГУ приоткрыл завесу тайны сразу над двумя загадочными явлениями в сложной системе формирования артериального тромба, показав, как в нем перемещаются умирающие клетки.

Специалистам и неспециалистам хорошо известно зловещее слово «тромбоз». Слово «тромб» традиционно воспринимается как что-то опасное. Однако не все тромбы представляют угрозу. При повреждении сосудистой стенки организм должен быстро сформировать что-то наподобие затычки, которая не даст крови вытекать из артерии или вены.

Таким образом, формирование затычек, или, говоря научным языком, гемостатических тромбов, является ключевой задачей, которую решает система гемостаза человека (и, разумеется, не только человека).

Однако иногда эта система дает сбой, и повреждение сосуда приводит к формированию массивного внутрисосудистого тромба, который практически полностью блокирует кровоток. Если этот процесс происходит в крупной артерии, питающей кровью жизненно-важный орган, такой тромб может стать причиной серьезных осложнений и даже смерти.

Инфаркт миокарда и ишемический инсульт являются, пожалуй, самыми известными и распространенными осложнениями, вызванными артериальным тромбозом, которые сегодня являются наиболее частой причиной смерти и инвалидности людей в развитых странах [1].

Почему в некоторых случаях в ответ на повреждение система гемостаза срабатывает избыточно и формирует смертельно опасную пробку в сосуде? Несмотря на многие десятилетия исследований, данный вопрос остается без ответа.

Отсутствие понимания механизмов, которые регулируют формирование тромба, приводит к тому, что сегодня не существует надежного способа предотвращения тромбоза: прием существующих антитромботических препаратов связан с достаточно высоким риском возникновения кровотечений — в том числе опасных для жизни.

Две загадки тромбообразования

Для формирования тромба в артерии необходимо слаженное протекание целой совокупности процессов: тромбоциты должны прикрепиться к месту повреждения, активироваться («включиться») и слипнуться между собой (агрегировать), в то время как в плазме крови в результате каскада биохимических реакций свертывания должна образоваться желеобразная фибриновая сеть, способная прочно скреплять тромбоциты друг с другом и прикреплять весь агрегат к месту повреждения сосуда (подробнее о свертывании можно узнать из упомянутой в аннотации статьи Михаила Пантелеева: «Как работает свертывание крови?» [2]). По-настоящему сложной задача становится, если вспомнить, что все перечисленные процессы должны развиваться в условиях пульсирующего потока крови, который оказывает существенное влияние на характер их протекания [3].

Ключевую роль здесь играют тромбоциты — небольшие, размером 1–2 микрометра, клетки крови. Преимущественно из них формируется сгусток, называемый белым тромбом.

Несмотря на малый размер, тромбоциты демонстрируют широкий спектр функциональных ответов, включающий секрецию гранул, изменение формы и свойств внешней мембраны, а также механическую активность: благодаря наличию особых белковых молекул тромбоцит способен сокращаться подобно мышце и развивать при этом достаточно большие по меркам клеток силы — более 10 нН.

Этот механизм приводит к механическому сжатию тромба — процессу, который физиологи называют контракцией, но физиологическая роль которого до сих пор остается предметом дискуссий.

Другим загадочным явлением является формирование так называемых прокоагулянтных тромбоцитов — умирающих клеток, подставляющих свою поверхность для протекания биохимических реакций свертывания крови, которое таким образом существенно ускоряется (отсюда и название).

Прокоагулянтные тромбоциты слабо взаимодействуют с другими активированными тромбоцитами, которые способны не только агрегировать, но и проявлять механическую активность [4]; иными словами, для других тромбоцитов они становятся скользкими, и прочно зацепиться друг за друга больше не могут.

Умирающим тромбоцитам посвящено большое количество исследований, однако сегодня нет ясного понимания, какую именно роль они играют в системе гемостаза.

Появление прокоагулянтных тромбоцитов происходит при сильной активации клеток, которая может происходить в непосредственной близости от места повреждения сосуда — то есть в самом «сердце» тромба, — но наблюдаются эти клетки преимущественно на поверхности тромбов. Как же они там оказываются? До недавнего времени ответа на этот вопрос не было.

Что мы обнаружили и как нам это удалось

Как и любая сложная система, формирование тромба в артерии нуждается в управлении. Выявление механизмов, регулирующих биологические процессы, является одной из традиционных задач биофизики, поэтому проблема регуляции артериального тромбообразования уже давно привлекает внимание не только врачей и физиологов, но и биофизиков.

На кафедре биофизики физического факультета МГУ на протяжении более двух десятилетий развивается направление, связанное с анализом принципов устройства и регуляции системы гемостаза: например, в ставших классическими работах профессора Ф.И.

Атауллаханова и его учеников была продемонстрирована автоволновая природа распространения процесса свертывания плазмы крови в отсутствии потока [5], [6].

Установление механизмов, регулирующих тромбообразование в условиях артериального кровотока, — одна из главных задач нашего научного коллектива, участниками которого являются профессор кафедры медицинской физики М.А. Пантелеев, профессор кафедры биофизики Ф.И. Атауллаханов, с.н.с. кафедры биофизики Д.Ю. Нечипуренко, а также студенты и аспиранты физического факультета.

Исследование in vitro и in silico

Связать поверхностное распределение умирающих тромбоцитов с процессом сжатия тромба позволили недавние исследования, выполненные нами в сотрудничестве с коллегами из Франции и США [7].

При помощи конфокальной микроскопии в экспериментах по тромбообразованию in vitro мы показали, что прокоагулянтные тромбоциты формируются в различных частях растущего тромба, после чего перемещаются на его поверхность (рис. 1).

Рисунок 1. Динамика перемещения прокоагулянтных тромбоцитов в тромбе.а — Конфокальные микрофотографии тромбов в различные моменты времени. Зеленый цвет соответствует флуоресценции умирающих клеток (используется флуоресцентный маркер клеточной смерти). б — Тромбы в различные моменты времени.

Зеленый цвет соответствует флуоресценции умирающих клеток, фиолетовый цвет — флуоресценции прикрепившихся к тромбу тромбоцитов (используется флуоресцентно-меченное антитело к поверхностным белкам тромбоцита).

в — Основные величины, используемые для анализа перемещения тромбоцитов — вектор перемещения d, угол транслокации α между направлением перемещения и начальным радиус-вектором центра умирающей клетки, проведенным из центра тромба.

г — Результаты анализа модулей средних скоростей перемещения и углов транслокации умирающих клеток (зеленый цвет) и «свежих» тромбоцитов, прикрепившихся к поверхности тромба (фиолетовый цвет). Масштаб — 10 микрометров.

Такое перераспределение сопровождается формированием фибрина на поверхности тромба.

Так как умирающие (прокоагулянтные) тромбоциты достаточно слабо взаимодействуют с другими клетками и не участвуют в процессе контракции, было высказано предположение, что их перераспределение является результатом механического вытеснения в процессе активного сжатия тромба. Для проверки этой гипотезы была создана компьютерная модель сжатия тромбоцитарного агрегата, которая продемонстрировала работоспособность сформулированной гипотезы (рис. 2).

Рисунок 2. Моделирование контракции клеточного агрегата.а — Тромбоцитарный агрегат до и после сжатия. Зеленым цветом отмечены сферы, имитирующие прокоагулянтные клетки, которые не участвуют в процессе контракции и относительно слабо взаимодействуют с другими сферами.

Контракция описывается как уменьшение равновесной длины парного потенциала (Морзе) взаимодействия между центрами сфер. б — Агрегат до и после контракции, в котором «прокоагулянтные» сферы, изначально расположенные внутри агрегата, имели различные радиусы.

Фиолетовым цветом отмечены сферы, которые после контракции остались внутри агрегата, а зеленым — вне агрегата. в — Значение абсолютных величин перемещений прокоагулянтных тромбоцитов в экспериментах (ex vivo) и «прокоагулянтных» сфер в модели (in silico).

г — Доля сфер, вытесненных в результате сжатия агрегата на его поверхность. Показаны результаты расчета для сфер различного радиуса.

Важной доказательной базой работы стали эксперименты с кровью уникальных генетически модифицированных мышей, тромбоциты которых лишены возможности проявлять механическую активность и, следовательно, обеспечивать контракцию тромба.

В соответствии с предсказаниями модели и сформулированной гипотезы, умирающие клетки не перемещались к поверхности тромба в случае отсутствия контракции (рис. 3).

Отсутствие поверхностного распределения умирающих тромбоцитов также сопровождалось отсутствием поверхностной локализации фибрина.

Рисунок 3. Сравнение распределения прокоагулянтных клеток и фибрина для нормальных и генетически модифицированных мышей.а — Распределение прокоагулянтных тромбоцитов (зеленый цвет) в нормальных мышах (верхняя панель) и модифицированных мышах (нижняя панель).

Желтым цветом отмечен контур тромба, построенный по изображению в режиме дифференциально-интерференционного контраста.

б — Анализ величин отношения суммарной флуоресценции поверхности умирающих клеток, находящихся вне плотной части тромба к флуоресценции таких же поверхностей внутри тромба для нормальных (WT) и генетических модифицированных мышей (MYH9).

в — Распределение прокоагулянтных поверхностей (зеленый цвет) и фибрина (фиолетовый цвет) в тромбах мышей дикого типа (верхняя панель) и тромбах генетически модифицированных мышей (нижняя панель). Масштаб — 10 микрометров.

Подведение итогов

Проведенное нами исследование позволило описать новый механизм перераспределения клеток в составе тромба: в процессе контракции «скользкие» прокоагулянтные тромбоциты механически выдавливаются на поверхность тромба, формируя гетерогенную структуру его внешней части.

Но точка в определении роли прокоагулянтных тромбоцитов в гемостазе еще не поставлена.

Формирование слабоадгезивного, то есть малопригодного к налипанию новых клеток, слоя из умирающих клеток и фибрина на поверхности тромба может способствовать остановке его роста путем уменьшения эффективности закрепления приносимых потоком крови неактивированных тромбоцитов. Однако данная гипотеза требует дальнейших исследований.

Приятно отметить, что в данную работу важный вклад внесли молодые соавторы — студенты кафедры биофизики физического факультета МГУ — Роман Керимов и Александра Якушева, а также студентка факультета фундаментальной медицины МГУ Таисья Шепелюк (рис. 4). Результаты работы опубликованы в одном из ведущих журналов американской сердечно-сосудистой ассоциации и доложены на нескольких международных конференциях, включая Гордоновскую конференцию по гемостазу.

Рисунок 4. Роман Керимов, Александра Якушева, Таисья Шепелюк и Дмитрий Нечипуренко

Эта версия является модификацией заметки, которая вышла в физфаковской газете «Советский физик».

Автор выражает благодарность Анастасии Масальцевой и Юрию Нечипоренко за помощь в редактировании статьи, а также всем своим коллегам — соавторам оригинальной работы.

  1. Shaun P Jackson. (2011). Arterial thrombosis—insidious, unpredictable and deadly. Nat Med. 17, 1423-1436;
  2. Как работает свертывание крови?;
  3. А. Н. Свешникова, А. В. Беляев, М. А. Пантелеев, Д. Ю. Нечипуренко. (2018). Роль трансмембранных гликопротеинов, интегринов и серпентинов в адгезии и активации тромбоцита. Биол. мембраны. 35, 351-363;
  4. Alena O. Yakimenko, Faina Y. Verholomova, Yana N. Kotova, Fazoil I. Ataullakhanov, Mikhail A. Panteleev. (2012). Identification of Different Proaggregatory Abilities of Activated Platelet Subpopulations. Biophysical Journal. 102, 2261-2269;
  5. Атауллаханов Ф.И. и Гурия Г.Т. (1994). Пространственные аспекты динамики свертывания крови. I. Гипотеза. «Биофизика». 39, 89–96;
  6. N.M. Dashkevich, M.V. Ovanesov, A.N. Balandina, S.S. Karamzin, P.I. Shestakov, et. al.. (2012). Thrombin Activity Propagates in Space During Blood Coagulation as an Excitation Wave. Biophysical Journal. 103, 2233-2240;
  7. Dmitry Y. Nechipurenko, Nicolas Receveur, Alena O. Yakimenko, Taisiya O. Shepelyuk, Alexandra A. Yakusheva, et. al.. (2019). Clot Contraction Drives the Translocation of Procoagulant Platelets to Thrombus Surface. ATVB. 39, 37-47.

Источник: https://biomolecula.ru/articles/poslednii-put-trombotsita

Тромбоцитопения: что это такое? Причины возникновения у взрослых, диагностика и последствия тромбоцитопении

Место гибели тромбоцитов — Про сосуды

Тромбоцитопения — это снижение количества тромбоцитов (кровяных пластинок) в крови, в результате чего нарушается формирование кровяного тромба, возникает повышенная кровоточивость, затрудняется остановка кровотечений.

Для чего нужны тромбоциты?

Тромбоциты (кровяные пластинки) — один из трех видов форменных элементов крови (два других вида — лейкоциты и эритроциты). Их часто называют клетками крови, но на самом деле они не являются таковыми, а представляют собой отшнуровавшиеся фрагменты мегакариоцитов — особой разновидности гигантских клеток, которые находятся в красном костном мозге.

Некоторые факты о тромбоцитах:

  • Два основных свойства кровяных пластинок — способность к прилипанию и склеиванию. За счет этого тромбоциты формируют пробку, которая перекрывает просвет сосуда при его повреждении.
  • Кроме того, тромбоциты выделяют активные вещества, которые принимают участие в процессе свертывания крови и последующем разрушении тромба.
  • Нормальные размеры кровяных пластинок — 1–4 микрометра.
  • В среднем тромбоцит живет 8 суток.

Нормальное содержание тромбоцитов в крови — 150–300*109 на литр. Тромбоцитопенией называют состояние, при котором этот показатель меньше.

Как выявляют тромбоцитопению?

Для определения количества тромбоцитов назначают общий анализ крови. В зависимости от степени снижения содержания кровяных пластинок, врач может установить степень тяжести тромбоцитопении:

  • умеренная тромбоцитопения — 100–180*109 на литр;
  • резкая тромбоцитопения — 60–80*109 на литр;
  • выраженная тромбоцитопения — 20–30*109 на литр.

Существует много причин тромбоцитопении. Их можно разделить на две большие группы: врожденные и приобретенные. Врожденные тромбоцитопении возникают в результате наследственных заболеваний, сопровождающихся нарушением кроветворения. При этом нередко изменяется не только количество, но и строение, функции кровяных пластинок.

Причины приобретенной тромбоцитопении: разведение крови (переливание растворов после большой кровопотери), скопление тромбоцитов в одном месте (например, в увеличенной селезенке), повышенное потребление кровяных пластинок при свертывании крови, разрушение в результате действия токсинов, иммунных реакций и воздействия других факторов.

Тромбоцитопения может быть самостоятельным заболеванием — это идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, или болезнь Верльгофа, состояние, при котором организм вырабатывает антитела против собственных тромбоцитов. В остальных случаях тромбоцитопения является лишь одним из симптомов какого-либо другого заболевания.

Причины умеренной тромбоцитопении

  • Систематическое злоупотребление алкоголем, алкоголизм. Алкоголь подавляет работу красного костного мозга и вызывает дефицит фолиевой кислоты, которая нужна для кроветворения.
  • Беременность.

    Во время беременности в организме женщины возникает много причин для развития тромбоцитопении (гормональная перестройка, разжижение крови, повышенная потребность в витаминах, аллергические реакции и пр.).

  • Заболевания печени. В печени синтезируются некоторые вещества, принимающие участие в свертывании крови.

    Когда их выработка уменьшается, развивается повышенная кровоточивость, организм потребляет повышенное количество тромбоцитов. Кроме того, кровяные пластинки скапливаются в увеличенной селезенке.

  • Применение некоторых лекарств.

    К тромбоцитопении могут приводить мочегонные препараты, нитроглицерин, анальгин, гепарин, витамин K, резерпин, антибиотики, цитостатики (противоопухолевые препараты).

  • ДВС-синдром (диссеминированное внутрисосудистое свертывание).

    Это состояние, при котором в мелких сосудах происходит свертывание крови и образование большого количества микротромбов — идет интенсивное расходование тромбоцитов и снижение их уровня в крови. ДВС-синдром может развиваться при различных патологиях, например, при инфекциях и интенсивных кровотечениях.

  • Системная красная волчанка и системные васкулиты. Тромбоцитопения возникает в результате аутоиммунного процесса.
  • Сердечная недостаточность. Состояние, при котором сердце не может полноценно обеспечить кровоснабжение органов.

    Иногда при этом кровь застаивается в селезенке — она увеличивается, и в ней скапливаются тромбоциты. Также тромбоциты расходуются в результате роста тромбов в сосудах, где происходит застой крови (в частности, в венах нижних конечностей).

  • Лучевая терапия. Излучение, которое уничтожает опухолевые клетки, одновременно может повредить ткань красного костного мозга, в результате чего нарушается образование эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов.

Причины резкой тромбоцитопении:

  • Системная красная волчанка.
  • Тяжелый ДВС-синдром.
  • Острые лейкозы. При лейкозах в красном костном мозге возникают злокачественные клетки, которые постепенно размножаются и вытесняют нормальную кроветворную ткань.

    В итоге нарушается образование эритроцитов и тромбоцитов.

  • Гемолитическая болезнь новорожденного. Развивается при несовместимости крови матери и плода (по группе крови AB0, резус-фактору).

    В организме матери вырабатываются антитела против крови ребенка.

Причины выраженной тромбоцитопении:

  • Острая лучевая болезнь. В том числе может развиваться после чрезмерных доз лучевой терапии.
  • Передозировка цитостатиков. Эти препараты применяются для лечения злокачественных опухолей и некоторых других заболеваний.
  • Тяжелое течение острого лейкоза.

Симптомы тромбоцитопении зависят от основного заболевания. Общие признаки:

  • беспричинное появление синяков на коже;
  • медленная остановка кровотечения после порезов;
  • частые носовые кровотечения;
  • повышенная кровоточивость слизистой оболочки рта — в слюне появляются примеси крови;
  • люди с тромбоцитопенией имеют повышенный риск кровотечений во внутренних органах, кровоизлияний в головной мозг.

При появлении этих симптомов нужно посетить врача и сдать общий анализ крови. Если в нем будут обнаружены изменения, то терапевт направит вас к гематологу для дальнейшего обследования.

Умеренную и резкую тромбоцитопению зачастую можно лечить амбулаторно. Выраженная тромбоцитопения — опасное состояние, при котором больного немедленно помещают в палату интенсивной терапии.

Тактика лечения определяется основным заболеванием, которое привело к снижению количества тромбоцитов.

Тромбоцитопения при онкологических заболеваниях

Тромбоцитопения — распространенная проблема у онкологических больных. Чаще всего ее причиной становится химиотерапия. Вероятность развития тромбоцитопении зависит от типа химиопрепаратов, она наиболее высока при применении гемцитабина и препаратов платины (цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин и др.).

Механизмы развития тромбоцитопении различаются у разных химиопрепаратов:

  • Алкилирующие агенты (к которым также относят препараты платины) оказывают влияние на стволовые клетки, дающие начало не только тромбоцитам, но и эритроцитам, лейкоцитам.
  • Циклофосфамид влияет на более поздние клетки-предшественники мегакариоцитов — гигантски клеток с большим ядром, от которых отшнуровываются тромбоциты.
  • Бортезомиб нарушает отшнуровывание тромбоцитов от мегакариоцитов.
  • Некоторые лекарственные препараты способствуют апоптозу (гибели) тромбоцитов[1].

Лучевая терапия также способна приводить к миелосупрессии — подавлению функции красного костного мозга и снижению уровня разных видов кровяных телец, в том числе тромбоцитов. Риск данного осложнения высок при облучении области таза.

При химиолучевой терапии — когда одновременно применяется лучевая терапия и химиотерапия — риск тромбоцитопении еще более высок[2].
Некоторые виды онкологических заболеваний могут сами стать причиной тромбоцитопении.

Например, при лимфоме и лейкемии опухолевые клетки поражают красный костный мозг и вытесняют его нормальную ткань. Редкие причины — поражение костей при раке простаты и молочной железы, злокачественные опухоли селезенки[3].

Когда у онкологического пациента снижается количество тромбоцитов в крови и повышается кровоточивость, врач должен учесть все возможные причины, в том числе вышеперечисленные в этой статье патологии, не связанные с онкологическим заболеванием, лучевой терапией и химиотерапией.

Как тромбоцитопения мешает лечению онкологических больных?

  • При снижении уровня тромбоцитов ухудшается состояние пациента и возникают некоторые сложности с лечением:
  • При снижении менее 100*109 на литр приходится с осторожностью проводить химиотерапию и лучевую терапию, так как тромбоцитопения может стать более серьезной, усиливается риск кровотечений.
  • При снижении менее 50*109 на литр повышается риск серьезного кровотечения во время хирургического вмешательства.
  • При снижении менее 10*109 на литр сильно повышается риск спонтанных кровотечений.

Как лечить тромбоцитопению у онкологических больных?

Стандартные методы борьбы с тромбоцитопенией при онкологических заболеваниях:

  • Изменение программы терапии. Врач может изменить дозы препаратов, заменить их на другие, увеличить продолжительность перерывов между циклами химиотерапии, назначить вместо комбинации препаратов только один препарат.
  • Переливание тромбоцитарной массы показано при снижении уровня тромбоцитов менее чем до 20*109/л, а если есть угроза сильного кровотечения, или пациенту предстоит курс химиотерапии — до 30*109/л и ниже.

Переливание тромбоцитарной массы приравнивается к хирургическому вмешательству. До, во время и после процедуры больного должен осмотреть врач-гемотрансфузиолог.

В ходе переливания состояние пациента контролирует медицинская сестра. Тромбоцитарную массу вводят через одноразовую стерильную систему, либо через центральный венозный катетер или инфузионную порт-систему.

Обычно переливают 1–2 дозы тромбоцитарной массы по 50–60 мл в течение 0,5–1 часа.

Как предотвратить кровотечения при тромбоцитопении: рекомендации для онкологического больного

  • Пользуйтесь электрической бритвой, а не станком.
  • Избегайте любых видов деятельности, во время которых вы можете получить травму.
  • Используйте зубную щетку с мягкой щетиной.
  • Если слизистая оболочка вашего рта кровоточит, прополощите рот несколько раз холодной водой.
  • Нельзя сильно кашлять и сморкаться.
  • Когда вы лежите, ваша голова должна находиться не ниже уровня сердца.
  • Не используйте клизмы и ректальные свечи.

    Если вас беспокоят запоры, то перед применением слабительных нужно обязательно проконсультироваться с врачом.

  • Нельзя принимать аспирин, ибупрофен, напроксен, препараты, снижающие свертываемость крови.

  • Если началось носовое кровотечение, нужно сесть, наклонить голову вперед, поместить на нос кусочек льда или что-то холодное и зажать ноздри на 5 минут.

Список литературы:

  1. Managing Thrombocytopenia Associated With Cancer Chemotherapy [1] 
  2. Low platelet count [2] 
  3. Low Platelet Count or Thrombocytopenia [3] 

Источник: https://www.euroonco.ru/symptoms-a-z/trombotsitopeniya

Доктор Петров
Добавить комментарий